La Nintendo DS, sortie en 2004, réinvente le jeu portable avec ses deux écrans dont un tactile, son micro intégré et ses capacités Wi-Fi. Sa conception à double écran ouvre des possibilités de gameplay inédites, exploitées brillamment par des titres comme Nintendogs, Brain Age ou New Super Mario Bros.
Pokémon Diamant et Perle, The Legend of Zelda: Phantom Hourglass, Professeur Layton et Mario Kart DS sont parmi ses nombreux succès. Vendue à plus de 154 millions d'unités toutes versions confondues, la DS devient la console portable la plus vendue de l'histoire, un record qu'elle partage avec la Game Boy.